Minggu, 09 Oktober 2016

PENEMUAN OBAT BARU DAN ILMU PENUNJANG RISET

PENGEMBANGAN OBAT BARU



PROSES pengembangan senyawa obat baru adalaha rangkaian proses yang panjang dan memerlukan banyak sumber daya. Secara umum tahap pengembangan obat baru adalah sebagai berikut:

Proses Penemuan Senyawa Obat


Dalam tahap ini biasanya peneliti:
  1. Menentukan target penyakit
  2. Mengembangkan hipotesa untuk memastikan mekanisme pengobatan
  3. Menggunakan CAD dan software modelling tiga dimensi untuk mengawali evaluasi terhadap hipotesis yang telah disusun
  4. Memastikan kelayakan untuk memproduksi dan mengevaluasi senyawa yang terseleksi

Penapisan atau Skrining Molekul Obat


Penapisan memerlukan teknologi canggih. Dalam penapisan, dari sekitar 10.000 senyawa yang diuji, biasanya hanya akan ada satu senyawa yang dapat dilepas ke pasaran. Penapisan dapat dilakukan dengan cara:
  1. Kimia kombinatorial, adalah skrining yang memungkinkan diperoleh banyak senyawa dalam satu waktu, skrining ini terarah pada jumlah senyawa yang mungkin, bukan pada tingkat kemurniannya.
  2. High Throughput Screening (HTS), melakukan ratusan uji aktivitas secara bersamaan

Uji Praklinik


Uji praklinik adalah uji yang dilakukan pada hewan percobaan, biasanya dengan menggunakan satu hewan rodent dan satu hewan non-rodent. Uji ini pada dasarnya berguna untuk menilai adanya toksisitas akut dan jangka pendek. Dalam uji ini senyawa uji dinilai:
  1. Toksisitasnya, dengan menggunakan dosis tinggi untuk menginduksi toksisitas
  2. Menentukan dosis letal
  3. Mengetahui efek jangka pendek dan jangka panjang dengan menggunakan dosis normal
  4. Melakukan kajian dan penilaian absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya pada hewan.

Pendaftaran Investigational New Drug (IND)


Senyawa-senyawa yang telah lolos uji praklinis dapat didaftarkan sebagai IND. Pendaftaran IND adalah permohonan ijin kepada FDA untuk menguji coba obat pada tubuh manusia. IND adalah file FDA yang berisi data obat sepanjang proses pengembangan, Perusahaan kadang memerlukan jasa konsultan.

Uji Klinik Fase I


Uji ini dilakukan 30 hari setelah pendaftaran IND. Uji dilakukan dengan melibatkan 20-80 sukarelawan sehat, memerlukan waktu sekitar 1 tahun. Biaya pengujian ini sekitar 100.000-1.000.000 USD. Data yang akan diperoleh dari uji ini diantaranya:
  1. Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) obat
  2. Efek samping yang timbul seiring meningkatnya dosis yang digunakan
  3. Bukti awal tentang efektivitas obat

Uji Klinik Fase II


Untuk memulai uji klinik fase II tidak diperlukan konsultasi dengan FDA. Uji ini melibatkan 100-200 pasien, dengan waktu pengujian sekitar 2 tahun. Biaya yang diperlukan sekitar 10-100 juta USD. Kurang dari sepertiga IND yang dapat melewati uji klinis fase II ini. Uji ini bertujuan untuk:
  1. Menguji efektivitas obat terhadap penyakit atau kondisi medis tertentu
  2. Memantau keamanan dan efek samping

Uji Klinik Fase III


Untuk memulai uji ini diperlukan konsultasi terlebih dahulu dengan FDA. Uji melibatkan 1000-3000 pasien dengan waktu pengujian 3-3,5 tahun dan menghabiskan biaya sekitar 10-500 juta USD. Uji ini merupakan uji konfirmasi efektivitas dan keamanan obat.

Pendaftaran NDA atau BLA


NDA adalah new drug application sedangkan BLA adalah Biologics lisence application. Pendaftaran NDA/BLA merupakan proposal resmi kepada FDA agar mengijinkan dipasarkannya NDA/BLA tersebut. Aplikasi ini harus dilengkapi dengan:
  1. Bukti keamanan dan efektivitas obat
  2. Keuntungan yang lebih besar dibanding dengan resiko
  3. Penandaan yang memenuhi persyaratan
  4. Metode pabrikasi dan pengawasannya dapat menjaga identitas, kekuatan, mutu dan kemurnian obat
Proses review terhadap NDA dilakukan oleh CDER (center for drug evaluation and research), sedangkan BLA oleh CBER (center for biologics evaluation and research). Proses review terhadap NDA meliputi aspek:
  • Medik; protokol klinik, keamanan
  • Biofarmasi; absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi
  • Farmakologi; toksisitas, angka terapi
  • Kimia; sifat kimia senyawa obat
  • Mikrobiologi; obat antiinfeksi
  • Statistik; semua hasil harus signifikan

Registrasi Dan Launching


NDA yang telah disahkan dapat dilauncing ke pasaran. Agar FDA dapat mensahkan maka perusahaan harus dapat meyakinkan bahwa obat tersebut aman dengan cara:
  • inspeksi pra-pengesahan
  • hasil produksi 3 batch
  • kelompok pengembangan harus dapat melakukan justifikasi proses pengembangan obat

KEILMUAN PENUNJANG R&D FARMASI


ITEM-item dalam pengembangan obat meliputi:
  1. Keterkaitan diantara proses-proses farmakologis
  2. Rute pemberian obat
  3. Mekanisme absorbsi obat
  4. Konsep-konsep dan kinetika disposisi obat, seperti; volume distribusi, dosis awal dan waktu paruh
  5. Biotranformasi dan ekskresi obat
  6. Peran ilmu pengetahuan biokimia dalam penemuan dan pengembangan kandidat obat hingga menjadi obat yang berguna
  7. Desain dasar uji klinis obat baru dan proses perijinan obat
  8. Keterkaitan antara variasi genetik dan respon obat yang berbeda pada individu yang berbeda
  9. Berbagai reaksi obat merugikan pada pasien yang berbeda
  10. Bagaimana rejimen dosis yang berbeda dihitung terhadap status kesehatan umum individu dan bagaimana penyesuaian pada pasien geriatrik dilakukan
Bidang-bidang ilmu yang sangat mendukung proses pengembangan obat adalah:

Farmakologi


Farmakologi adalah ilmu yang berurusan dengan obat, sifat-sifatnya, mekanisme kerja dan keadaannya didalam tubuh. Farmakologi merangkul ilmu farmaseutika (preparasi obat), terapeutika (terapi penyakit menggunakan obat), dan toksikosis atau efek-efek samping obat yang merugikan yang muncul akibat intervensi terapeutik. Farmakologi dapat dibagi menjadi lima proses yang saling berhubungan, yaitu:
  1. Proses farmaseutika, yaitu proses yang berhubungan dengan sintesis, formulasi dan distribusi obat.
  2. Proses farmakokinetik yaitu proses yang berhubungan dengan fungsi waktu terhadap konsentrasi obat dalam tubuh. Proses ini dibagi lagi menjadi: absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.
  3. Proses farmakodinamik, berhubungan dengan mekanisme kerja obat, yaitu interaksi obat dengan struktur molekular dalam tubuh.
  4. Proses terapeutik; berhubungan dengan respon klinis yang timbul dari proses farmakodinamik.
  5. Proses Toksikologis, berhubungan dengan efek-efek merugikan yang timbul karena over dosis atau karena terganggunya jalur biokimia yang tidak berhubungan dengan target obat yang diinginkan.

Farmakologi Biokimia


Farmakologi biokimia fokus pada efek-efek obat pada jalur biokimia pokok pada proses farmakokinetik dan farmakodinamik dan berlanjut pada proses terapeutik dan toksikologis. Proses farmaseutik, terjadi diluar tubuh karena proses ini tidak masuk dalam farmakologi biokimia.

Rute Pemberian Obat dan Ketersediaan Sistemiknya
Rute pemberian obat dn ketersediaan sistemiknya sangat tergantung pada karakteristik biokimia obat dan interaksi molekul obat tersebut dengan cairan dan jaringan tubuh. Rute pemberian obat dapat berupa aplikasi topikal, parenteral dan enteral.
Rute pemberian obat ditentukan dari bagaimana kecepatan obat tersebut mencapai situs aktifnya. Karenanya rute pemberian obat ditentukan oleh objek terapetik dari terapi. Sebagai contoh, injeksi intravena atau inhalasi dapat dipilih jika diinginkan kerja obat yang cepat, namun efek obat hanya jangka pendek, sedangkan rute oral bisa jadi lebih baik dan lebih nyaman untuk penggunaan jangka panjang,
Mekanisme Absorpsi Obat Melalui Membran
Untuk dapat menghasilkan efek farmakologis, obat harus melintasi membran biologis kemudian masuk ke dalam sistem sirkulasi dan mencapai situs aktifnya. Karenanya wawasan atau pengetahuan mengenai struktur obat dan membran akan memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai absorpsi obat.
Membran adalah lapisan ganda fosfolipid yang berseling terpisah dan protein periferal yang yang bertindak baik sebagai molekul "gerbang" maupun "pompa:.
Molekul gerbang bersifat non-spesifik. Masuknya molekul-molekul ke dalam sel tergantung pada kelompok-kelompok yang terganti pada pori-pori dan ukuran molekul yang akan ditransportasikan melalui membran. Molekul pompa sangat spesifik dan memerlukan energi untu transport molekular.Ada beberapa mekanisme agar obat dapat melintasi membran dan mencapai situs aktif yang diinginkan.

Farmakokimia


Farmakokimia meliputi:
  1. Kimia medisinal dan desain obat
  2. Metodologi analisis farmasi
  3. Sintesis organik obat
  4. Fisikokimia dan instrumen analisis
  5. Biokimia klinik dan diagnostik
  6. Mikrobiologi analisis

Farmaseutika dan Teknologi Farmasi

  • Farmasi fisik
  • Farmaseutika dan formulasi obat
  • Teknologi sediaan solida dan kristalografi
  • Teknologi sediaan cair dan semisolida
  • Farmakokinetika dan biofarmasi
  • Bioteknologi farmasi

Farmakologi dan Toksikologi

  • Anatomi fisiologi manusia
  • Patofisiologi
  • Farmakologi-farmakodinamika
  • Toksikologi
  • Imunologi dan imunofarmakologi
  • Parasitologi dan virologi
  • Uji hayati (biological assay)

Farmakognosi dan Fitokimia

  • Botani farmasi
  • Farmakognosi
  • Teknik kultur jaringan
  • Fitokimia
  • Teknologi bahan alam




Seluruh materi dalam tulisan ini adalah materi yang disampaikan oleh:
Prof. Tutus Gusdinar Kartawinata
dalam kuliah Pengembangan Obat (pertemuan kedua)

Diposting oleh