Selasa, 10 Juli 2012

FARMAKOTERAPI DIABETES MELITUS


Istilah diabetes melitus berasal dari bahasa Yunani "diabainein" yang berarti tembus atau pancuran air dan kata bahasa Latin "mellitus" yang berarti memiliki rasa manis. Dalam bahasa Indonesia, diabetes melitus dikenal dengan istilah penyakit kencing manis atau kencing gula. Penyakit diabetes melitus adalah suatu gangguan atau kelainan metabolisme yang dapat disebabkan oleh banyak faktor. Hiperglikemia kronis merupakan salah satu simptom utama dalam diagnosa diabetes melitus.

 Untuk memahami diabetes melitus (DM), konsep-konsep berikut dapat dijadikan acuan:
  1. Diabetes melitus adalah sebuah kelompok gangguan metabolisme lemak, karbohidrat, dan protein yang disebabkan oleh adanya cacat dalam sekresi insulin, sensitivitas insulin, atau keduanya.
  2. Angka kejadian DM tipe 2 meningkat seiring peningkatan obesitas, gaya hidup menetap, dan peningkatan kelompok populasi minoritas.
  3. Ada 2 tipe utama dari DM yaitu DM tipe 1 (akibat kekurangan sekresi insulin) dan DM tipe 2 (akibat dari resistensi insulin dan defisiensi sekresi insulin relatif  atau karena kombinasi keduanya). Kedua tipe DM tersebut berbeda dalam hal presentasi klinis, onset, etiologi dan perkembangan penyakit. Namun keduanya berhubungan dengan komplikasi penyakit mikrovaskuler dan makrovaskuler.
  4. Diagnosa DM ditetapkan melalui 3 kriteria yaitu: glukosa puasa lebih dari 126 mg/dL, level glukosa 2 jam setelah pemberian 75 gram glukosa peroral lebih dari 200 mg/dL, atau level glukosa sewaktu lebih dari 200 mg/dL dengan gejala-gejala diabetes, yang dikonfirmasi ketiga kriteria pengukuran glukosa tersebut pada hari yang berbeda.
  5. Tujuan terapi DM adalah untuk mengurangi gejala hiperglikemia, mengurangi onset dan perkembangan retinopati, nefropati, dan neuropati, komplikasi, terapi intensif terkait faktor-faktor resiko penyakit kardiovaskular, dan meningkatkan kualitas dan kuantitas hidup pasien.
  6. Metformin menjadi obat pilihan utama dalam terapi DM tipe 2, jika obat tersebut dapat ditoleransi dengan baik dan penggunaannya tidak dikontraindikasikan.
  7. Pengontrolan kadar glukosa darah secara intensif harus senantiasa dilakukan untuk menghindari komplikasi mikrovaskuler (retinopati, neuropati dan nefropati). Pengendalian tekanan darah pada pasien DM juga akan membantu mengurangi resiko retinopati dan nefropati, serta mengurangi resiko penyakit kardiovaskular.
  8. Pengetahuan pasien tentang pola makan, tingkat aktivitas, farmakokinetika sediaan insulin, dan agen antidiabetes oral akan sangat membantu pasien untuk mengendalikan kadar glukosa darah dan meminimalkan resiko hipoglikemia dan efek sampingnya.
  9. DM tipe 1 memerlukan terapi insulin.
  10. Pengobatan DM tipe 2 seringkali memerlukan kombinasi beberapa agen antidiabetik oral.
  11. Pengelolaan faktor-faktor resiko penyakit kardiovaskular pada pasien DM tipe 2 akan mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular dan kematian. Berhenti merokok, penggunaan antiplatelet, dan pengelolaan kadar lipid darah, dan pengendalian tekanan darah akan sangat membantu mencegah komplikasi DM.
  12. Pendidikan pasien akan perlunya modifikasi gaya hidup sehat dan intervensi farmakologis akan membantu keberhasilan terapi DM.
  13. Pembatasan diet lemak, olahraga sekitar 30 menit perhari, dan penurunan berat badan juga terbukti membantu keberhasilan terapi DM.
DM adalah sekelompok gangguan metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia, yang terkait dengan kelainanan metabolisme karbohidrat, protein dan lemak dan menghasilkan komplikasi kronis berupa komplikasi mikrovaskular, makrovaskular dan gangguan neuropatik. Sekitar 18,2 juta penduduk Amerika menderita DM, namun hanya sekitar 2/3 dai mereka yang terdiagnosa dengan baik. Bebad ekonomi DM dinegara tersebut diperkirakan sekitar 132 milyar dolar pada tahun 2002, termasuk untuk biaya medis langsung dan biaya tak langsung yang dikaitkan dengan kecacatan dan mortalitas. DM merupakan penyebab utama kebutaan pada kelompok umur 20-74 tahun, dan penyebab utama perkembangan penyakit ginjal. 

Meskipun dalam penanganan DM pengendalian kadar glukosa darah menjadi salah satu tujuan terapi, namun pencegahan komplikasi dan peningkatan angka harapan hidup dan kualitas hidup pasienlah yang menjadi tujuan utamanya. Selain itu intervensi juga dilakukan untuk mencegah perkembangan penyakit pada kelompok populasi beresiko tinggi mengalami DM tipe 1 maupun 2.

EPIDEMIOLOGI

DM tipe 1 adalah penyakit autoimun yang berkembang sejak masa kanak-kanak atau dewasa awal, dan bentuk laten mungkin juga terjadi pada beberapa kasus. DM tipe 1 terjadi pada sekitar 10% dari seluruh kasus DM. DM tipe ini kemungkinan berkembang karena faktor genetik, akibat autoimunitas sel β-pankreas. Prevalensi autoimunitas sel β-pankreas sebanding dengan kejadian DM tipe 1. 

DM tipe 1 idiopatik adalah diabetes nonimun yang sering terjadi pada kelompok minoritas keadaan insulin intermiten. Prevalensi DM tipe 1 meningkat dalam kurun waktu beberapa ratus tahun terakhir. Onset DM pada kelompok muda yang memiliki cacat genetik dapat diidentifikasi pada gen glukokinase, dan penyakit-penyakit sistem endokrin seperti akromegali dan Cushing Syndrome dapat merupakan penyebab sekunder DM. 

Prevalensi DM tipe 2 juga meningkat. DM tipe 2 terjadi pada sekitar 90% kasus DM. DM tipe 2 dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya:
  1. Riwayat keluarga (yaitu adanya orang tua atau saudara kandung yang mengidap DM)
  2. Obesitas (memiliki berat badan lebih dari 20% berat badan ideal, atau memiliki indeks massa tubuh lebih dari 25 Kg/m2)
  3. Kurangnya kebiasaan aktivitas fisik (olahraga)
  4. Ras atau etnis tertentu
  5. Sebelumnya telah teridentifikasi mengalami gangguan toleransi glukosa atau gangguan glukosa puasa/basal
  6. Hipertensi (Tekanan daah lebih dari 140/90 mmHg pada orang dewasa)
  7. HDL kolesterol kurang dari 35 mg/dL dan atau trigliserida serum lebih dari atau sama dengan 250 mg/dL
  8. Riwayat DM gestasional atau bayi lahir dengan berat badan kurang dari 9 pon
  9. Riwayat penyakit vaskular
  10. Riwayat penyakit ovarium polkistik
Prevalensi DM meningkat seiring peningkatan umur, lebih sering terjadi pada wanita dibanding pria, prevalensinya juga bervariasi pada ras dan etnis tertentu. Peningkatan prevalensi DM pada remaja dihubungkan dengan adipositas dan gaya hidup yang kurang sehat. Peningkatan obesitas diseluruh penjuru dunia juga berimbas pada peningkatan kasus DM. 

Gestasional DM (GDM) adalah DM yang terjadi selama masa kehamilan. GDM terjadi pada sekitar 7% kasus kehamilan. Kebanyakan wanita yang mengalami GDM akan kembali normal setelah melahirkan, namun sekitar 30-50% kasus GDM akan berkembang menjadi DM tipe 2. 

KLASIFIKASI DM

DM adalah gangguan metabolisme yang ditandai dengan resistensi insulin atau sekresi insulin yang tak mencukupi atau kombinasi keduanya. Hiperglikemia adalah manivestasi klinis DM ini. DM diklasifikasikan menjadi 2 kelompok utama yaitu DM tipe 1 dan 2, disamping DM yang terjadi pada kasus kehamilan dan DM yang terjadi akibat sebab-sebab lain.

DM Tipe 1
DM tipe ini terjadi akibat kerusakan autoimun dari sel β-pankreas. Tanda kerusakan diantaranya adalah terbentuknya islet sel antibodi, terbentuknya antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, dan antibodi terhadap insulin. DM tipe ini dapat terjadi pada semua usia. DM tipe 1 yang terjadi pada anak-anak dan remaja akan memiliki tingkat kehancuran sel β-pankreas yang lebih cepat dan sering kali disertai dengan ketoasidosis. Sedangkan bila terjadi pada orang dewasa umumnya kelompok pasien ini lebih mampu mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan mencegah terjadinya ketoasidosis selama bertahun-tahun, yang sering disebut dengan istilah diabetes autoimun laten pada orang dewasa (latent autoimmune diabetes in adults (LADA)).

 DM Tipe 2
DM tipe 2 terjadi karena resistensi insulin setidaknya pada awal terjadinya DM dan kekurangan relatif sekresi insulin. Sebagian besar pasien DM tipe 2 ditandai dengan obesitas perut (buncit) yang menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Selain itu hipertensi, dislipidemia (tinggi trigliserida dan rendah HDL kolesterol), dan tingginya level penghambatan plasminogen sering menyertai kondisi DM tipe 2 ini. Klasifikasi DM ini mengacu pada "sindrom resistensi insulin" atau "gangguan metabolik". Pasien DM tipe 2 beresiko mengalami komplikasi makrovaskular. Kejadian DM tipe 2 memiliki predisposisi yang kuat dengan faktor genetik dan dapat terjadi pada semua etnis. Namun bagaimana faktor genetik mempengaruhi perkembangan DM tipe 2 ini belum diketahui secara jelas.

 Gestasional DM (GDM)
GDM didefinisikan sebagai intoleransi glukosa yang terjadi selama masa kehamilan. GDM terjadi pada sekitar 7% kehamilan diseluruh dunia. Deteksi dan terapi GDM sangat penting guna mengurangi resiko morbiditas dan mortalitas perinatal.

DM Tipe Khusus Lainnya
Defek (Cacat) Genetik
Maturity onset diabetes of youth (MODY) atau DM pada kaum muda ditandai dengan gangguan sekresi insulin dengan sedikit atau tanpa resistensi insulin. Pasien MODY umumnya menunjukan gejala hiperglikemia ringan pada usia muda. Penyakit ini diwariskan pada pola autosom dominan dengan setidaknya 3 lokus yang berbeda. Kelompok pasien ini memiliki ketidakmampuan genetik untuk mengubah proinsulin menjadi insulin sehingga mengakibatkan hiperglikemia ringan. Demikian pula, produksi insulin mutan dapat mengakibatkan intoleransi glukosa ringan. Beberapa mutasi genetik yang terjadi pada reseptor insulin mengakibatkan resistensi insulin. Resistensi insulin tipe A mengacu pada berbagai sindrome seperti acanthosis nigricans, virilisasi pada wanita, polikistik ovarium, dan hiperinsulinemia. Leprechaunism adalah sindrom pada anak dengan fitur wajah tertentu dan resistensi insulin yang parah akibat kerusakan gen reseptor insulin. Lipoatrophic diabetes mungkin terjadi akibat cacat postreceptor dalam insulin signaling.
SKRINING DM

DM Tipe 1
Prevalensinya yang rendah dan gejalanya yang dapat terlihat jelas, maka skrining terhadap DM tipe 1 ini tidak direkomendasikan.

DM Tipe 2
American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan skrining DM tipe 2 dilakukan stiap 3 tahun pada semua orang dewasa dimulai dari usia 45 tahun. Pengujian lebih difokuskan dengan mempertimbangkan faktor usia dan faktor resiko lainnya. Pengujian yang dianjurkan adalah uji glukosa puasa.

Skrining pada Anak-anak dan Remaja
ADA merekomendasikan bahwa kelebihan berat badan, memiliki faktor resiko DM, dan riwayat keluarga garis pertama dan kedua dengan DM untuk melakukan skrining DM tipe 2. Pengujian dilakukan setiap 2 tahun dimulai pada usia 10 tahun atau pada masa pubertas jika masa pubertas tersebut terjadi lebih awal.

GDM
Penilaian GDM harus dilakukan pada kunjungan prenatal pertama. Wanita beresiko tinggi (riwayat keluarga, riwayat GDM, obesitas, anggota kelompok etnis beresiko tinggi) harus diskrining sesegera mungkin. Jika pemeriksaan awal negatif, maka pemeriksaan harus diulangi pada minggu ke 24 dan 28. Pengujian dapat dilakukan dengan metode OGTT dan atau pengukuran glukosa darah 1 jam setelah loading 50 gram glukosa peroral.

PRESENTASI KLINIS

Presentasi klinis dari DM tipe 1 dan 2 sangat berbeda. DM tipe 1 autoimun dapat terjadi pada semua usia, 75% diantaranya onset DM terjadi pada usia sebelum usia 20 tahun, dan selebihnya terjadi pada masa dewasa. DM tipe ini dapat berkembang menjadi ketoasidosis dan pada kondisi stres akan mengalami over sekresi insulin. DM ini umumnya ditandai dengan:
  1. Poliurea
  2. Polidipsia
  3. Polifagia
  4. Dan penurunan berat badan yang drastis
DM tipe 2 seringkali asimptomatis, bahkan saat komplikasinya telah ada. Letargi, poliuria, nokturia dan polidipsia memang dapat menandai adanya DM tipe ini, namun penurunan berat badan yang drastis jarang terjadi.

Tanda-tanda berikut dapat menggambarkan perbedaan DM Tipe 1 dan 2:
  1. DM tipe 1 umumnya dimulai pada usia kurang dari 30 tahun, sedangkan DM tipe 2 terjadinya pada usia lebih dari 30 tahun
  2. DM tipe 1 terjadi secara tiba-tiba, sedangkan DM tipe 2 umumnya terjadi secara bertahap
  3. Postur tubuh pada DM tipe 1 umumnya kurus, sedangkan pada DM tipe 2 umumnya terjadi pada orang-orang dengan obesitas atau memiliki riwayat obesitas
  4. DM tipe 1 umumnya memiliki gejala yang jelas, DM tipe 2 seringkali tanpa gejala
  5. Pasien dengan DM tipe 1 umumnya mensekresikan keton, sedangkan DM tipe 2 tidak
  6. DM tipe 1 memerlukan terapi insulin segera, DM tipe 2 kadang memerlukan terapi insulin itu pun setelah beberapa tahun didiagnosa menderita DM
  7. DM tipe 1 jarang mengalami komplikasi makrovaskular maupun mikrovaskular, sedangkan pada DM tipe 2 komplikasi makrovaskular maupun mikrovaskular sangat sering terjadi.
TERAPI

Tujuan Terapi
Tujuan terapi DM yang utama adalah:
  1. Mengurangi resiko makrovaskuler dan mikrovaskular
  2. Mengurangi gejala
  3. Mengurangi angka kematian
  4. Meningkatkan kualitas hidup pasien
Konsentrasi glukosa darah yang mendekati normal akan mengurangi resiko komplikasi penyakit mikrovaskular, namun pengelolaan resiko agresif penyakit kardiovaskular (berhenti merokok, pengobatan dislipidemia, pengendalian tekanan darah dan terapi antiplatelet) terbukti mampu mengurangi resiko komplikasi makrovaskular. Hiperglikemia tidak hanya meningkatkan resiko penyakit mikrovaskular, tetapi juga menurunkan fungsi sel darah putih dan menimbulkan gejala klasik DM. Ketoasidosis diabetikum dan hiperglikemia hiperosmolar adalah manivestasi klinis parah akan buruknya kontrol terhadap DM dan menyebabkan perawatan intensif di rumah sakit. Intervensi terhadap gaya hidup (diet dan olahraga) dan penggunaan regimen obat ditujukan untuk mengurangi resiko komplikasi mikrovaskular.

Pendekatan Umum Terapi
Perawatan DM bertujuan untuk mengontrol:
  1. Kadar glukosa darah
  2. Tekanan darah
  3. Tingkat lipid/lemak dalam darah
  4. Pemantauan berkala terhadap komplikasi
  5. Diet dan Olahraga
  6. Penggunaan regimen obat
  7. Pemantauan glukosa darah secara mandiri
  8. Penilaian parameter laboratorium
Tujuan Pengaturan Glukosa Darah dan Hemoglobin A1C
Studi klinis menunjukan bahwa kontrol terhadap glukosa darah mampu mengurangi resiko mikrovaskular. Sedangkan pengukuran HbA1c adalah kontrol standar glukosa darah selama 3 bulan. Hemoglobinopati, anemia, dan kerusakan membran sel darah merah dapat mempengaruhi pengukuran HbA1c. Pengukuran kadar fruktosamin juga bermanfaat dalam kontrol DM. 

Nilai acuan HbA1c dan glukosa darah untuk memantau keberhasilan terapi menurut ADA adalah sebagai berikut:
  1. Nilai HbA1c < 7%
  2. Glukosa darah preprandial 90-130 mg/dL
  3. Glukosa darah postprandial <180 mg/dL
Pemantauan Komplikasi
ADA merekomendasikan pemantauan komplikasi DM sebagai berikut:
  1. Uji pembesaran mata berkala setiap tahun pada DM tipe 2, dan pada 3-5 tahun pertama setelah didiagnosa DM tipe 1 dan secara berkala setiap tahun setelahnya
  2. Pemeriksaan kaki dan tekanan darah harus dilakukan setiap kunjungan ke dokter
  3. Tes mikroalbumin urin secara berkala setiap tahun
  4. Pengujian profil lipid secara berkala setiap tahun atau lebih sering bila memang ada abnormalitas profil lipid tersebut.
Pemantauan Glukosa Darah Mandiri (Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG))
SMBG berguna sebagai cara yang mudah dan murah untuk memantau konsentrasi glukosa darah pada penderita DM. SMBG berguna untuk memantau kadar glukosa darah dan menilai kemungkinan hipoglikemia terutama pada pasien DM tipe 1. Semakin sering penggunaan insulin maka penggunaan SMBG juga semakin sering (4 kali atau lebih pada pasien dengan terapi insulin).

Terapi Nonfarmakologis
Diet
Terapi nutrisi medis direkomendasikan pada semua pasien DM. Terapi ini bertujuan untuk mencapai metabolisme yang optimal dan mengurangi resiko komplikasi. Pada pasien DM tipe 1 terapi ini difokuskan untuk mengatur pemberian insulin yang seimbang dengan diet dan mempertahankan berat badan yang proporsional. Meski masih diperdebatkan, namun penderita DM memerlukan perencanaan makan yang moderat dengan komposisi rendah karbohidrat dan lemak. Pasien harus diberi pengertian antara hubungan karbohidrat dan glukosa darah. Selain itu pasien DM tipe 2 seringkali memerlukan pembatasan kalori untuk mencegah penurunan berat badan. 

ADA merekomendasikan sekitar 60-70% asupan kalori harian sebaiknya berasal dari karbohidrat dan asam lemak tak jenuh tunggal. Banyak dokter berusaha meningkatkan prosentase asam lemak tak jenuh tunggal dan menurunkan prosentase karbohidrat. Penelitian terbaru menunjukan bahwa diet rendah karbohidrat berperan membantu menurunkan berat badan dan mengurangi resiko penyakit kardiovaskular pada pasien DM tipe 2.

Aktivitas
Peningkatan aktivitas umumnya akan memberikan keuntungan bagi penderita DM. Olahrga aerobik akan membantu memulihkan resistensi insulin dan kontrol glukosa darah, mengurangi resiko penyakit kardiovaskular, dan berkontribusi pada penurunan berat badan dan pemeliharaan kesehatan  pada sebagian besar penderita DM. Pasien harus memilih jenis olahraga yang mungkin untuk dijalankannya secara rutin. Kegiatan olahraga ini harus dimulai secara perlahan sebelum akhirnya menetap. Pasien lanjut usia, pasien dengan penyakit kronis (berusia lebih dari 35 tahun atau lebih dari 25 tahun dengan DM lebih dari 10 tahun), pasien dengan berbagai faktor resiko penyakit kardiovaskular, adanya penyakit mikrovaskular, pasien dengan riwayat atherosklerosis, memerlukan evaluasi pencitraan sebelum memulai aktivitas olahraga yang intens. Selain itu beberapa komplikasi seperti neuropati otonom, mati rasa pada kaki dan retinopati memerlukan pembatasan aktivitas olahraga.

Terapi Farmakologis
Hingga tahun 1995 hanya tersedia dua macam pilihan terapi farmakologis DM yaitu sulfonilurea (untuk DM tipe 2) dan insulin (untuk DM tipe 1). Setelah tahun 1995 sejumlah agen antidiabetikum oral diperkenalkan di Amerika. Hingga kini terdapat 5 kelas agen antidiabetikum oral, yaitu:

  1. Inhibitor  α-glukosidase
  2. Biguanide
  3. Meglitinide
  4. Agonis γ-reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (thiazolidindion atau glitazon)
  5. Sulfonilurea
Agen antidiabetikum oral diindikasikan untuk DM tipe 2 yang tak dapat dikontrol hanya dengan diet dan olahraga. Agen-agen tersebut dikelompokan menurut mekanisme kerjanya dalam menurunkan kadar glukosa darah. Biguanide dan thiazolidindion sering dikategorikan sebagai agen pensensitisasi (sensitizer) insulin karena kemampuan agen-agen tersebut dalam mengurangi resistensi insulin. Sulfonilurea dan meglitinide dikategorikan sebagai sekretagog insulin karena kemampuannya dalam meningkatkan rilis insulin endogen. 

Terapi DM dengan insulin kini tersedia dalam beberapa tipe insulin yaitu:
  1. Rapid acting insulin (lispro dan aspart) yaitu insulin kerja cepat yang tersedia dalam campuran insulin Humalog Mix 75/25 dan Novolog Mix 70/30
  2. Long acting basal insulin glarine yang mampu efektivitas terapi insulin
  3. Gluisine, sebagai sediaan insulin kerja cepat juga telah disetujui penggunaannya oleh FDA
  4. Sediaan insulin inhalasi dan oral sedang dalam tahap pengembangan
Insulin
Farmakologi
Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin memainkan peran utama dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Insulin endogen dihasilkan dari pembelahan peptida proinsulin yang lebih besar menjadi peptida aktif insulin dan C-peptida didalam sel β-pankreas. Semua sediaan insulin yang tersedia dipasaran hanya mengandung peptida aktif insulin. 

Karakteristik
Insulin umumnya dikarakteristik menurut sumber, kekuatan, onset dan durasi kerjanya. Selain itu, insulin juga dikarakteristik menurut analognya, yang didefinisikan sebagai insulin yang mengandung asam amino tertentu dalam modifikasi molekul insulin untuk menghasilkan keuntungan pada sifat fisikokimia maupun farmakokinetikanya. 

Kekuatan insulin dinyatakan sebagai U-100 atau U-500 yang berarti kekuatannya adalah 100 unit/mL atau 500 unit/mL. U-500 mungkin diperlukan bagi pasien yang memerlukan insulin dosis tinggi. Namun sediaan insulin yang umum adalah U-100.

Sediaan insulin yang ada dipasaran dapat berupa insulin yang berasal dari daging sapi maupun daging babi. Insulin daging sapi memiliki 3 perbedaan asam amino, sedangkan insulin daging babi memiliki satu perbedaan asam amino dibandingkan dengan insulin manusia. Produksi insulin dari sumber daging sapi maupun babi di Amerika serikat dihentikan sejak Desember 2003, dan sebagai gantinya kini dikembangkan teknologi rekombinant DNA untuk memproduksi insulin. Ely Lily dan Aventis starin non-penyakit dari E.Colie untuk sintesis insulin manusia, sedangkan Novo Nordisk menggunakan Saccharomyces sereviceae.

Kemurnia insulin mengacu pada jumlah proinsulin dibandingkan komponen lain sebagai pengotor. Sebelum tahun 1980 insulin mengandung cukup banyak pengotor yaitu antara 300-10.000 ppm yang dapat menyebabkan reaksi pada tempat penyuntikan dan efek samping sistemik berupa pembentukan antibodi. Teknologi modern memberikan kemudahan untuk memurnikan insulin. 

Sediaan insulin yang terdapat dipasaran dapat dilihat pada Tabel ini. Cara penggunaan insulin dapat dilihat disini.

Farmakokinetika
Farmakokinetika injeksi subkutan insulin tergantung pada onset, konsentrasi puncak dan durasi kerja. Penyerapan insulin dari depot subkutan tergantung pada beberapa faktor diantaranya:
  1. Sumber insulin
  2. Konsentrasi insulin
  3. Zat tambahan pada sediaan insulin (misal: seng, protamin, dll)
  4. Aliran darah ke daerah penyuntikan (menggosok daerah penyuntikan, peningkatan suhu kulit, latihan pada otot dekat lokasi penyuntikan dapat meningkatkan laju penyerapan)
  5. Tempat penyuntikan
Berdasarkan tempat penyuntikannya, urutan kecepatan penyerapan insulin adalah sebagai berikut:
  1. Lemak perut posterior
  2. Lengan atas
  3. Daerah paha lateral
  4. Area bokong posterior
Penambahan protamin dan seng akan menunda onset, puncak dan durasi kerja insulin.

Waktu paruh dari suntikan IV insulin reguler adalah sekitar 9 menit. Jadi durasi kerja efekif dari insulin reguler adalah cepat. Insulin terdegradasi dalam hati, otot dan ginjal. Hati menonaktifkan sekitar 20-50% insulin pada pemberian dosis tunggal. Sekitar 15-20% insulin dimetabolisme dalam ginjal. Sehingga pasien dengan gangguan fungsi ginjal parah memerlukan dosis insulin yang lebih rendah. 

Khasiat
Khasiat insulin tradisional (misal insulin reguler, NPH dan Lente insulin) adalah tegas. Khasiat insulin analog diukur melalui berbagai cara sebagai insulin tradisional. Dalam studi insulin analog belum menunjukan keunggulan pada level HbA1c dibanding insulin tradisional  namun lebih disukai penggunaannya. Lispro, ASPART dan Glulisine memberikan keuntungan dalam hal kemudahan penyuntikannya yang disuntikan 10 menit setalah makan, dibandingkan insulin reguler yang harus disuntikan 30 menit setelah makan. Insulin kerja cepat memberikan efek penurunan kadar glukosa postprandial yang lebih cepat dibandingkan insulin reguler. Insulin Glargine yang disuntikan pada waktu tidur menunjukan efek penurunan resiko hipoglikemia yang nokturnal yang signifikan dibandingkan NPH yang juga disuntikan pada waktu tidur.

Komplikasi Mikrovaskular
Insulin sebagaimana agen antidiabetik oral terbukti mampu mengurangi resiko komplikasi mikrovaskular. 

Komplikasi Makrovaskular
Hubungan antara tingginya level insulin (hiperinsulinemia), resistensi insulin, dan kejadian penyakit kardiovaskular tidak serta merta dipercaya bahwa insulin dapat menyebabkan komplikasi makrovaskular. UKPDS dan DCCT tidak menemukan perbedaan hasil antara tujuan makrovaskular dengan terapi intensif insulin. Satu studi menunjukan bahwa pada pasien DM dengan infark miokard akut yang menerima infus glukosa insulin terbukti mampu menurunkan angka kematian dengan terapi insulin. 

Efek Merugikan
Efek merugikan yang paling umum dalam penggunaan insulin adalah hipoglikemia dan berat badan. Hipoglikemia lebih sering terjadi pada pasien yang menggunakan insulin secara intensif dibanding yang kurang intensif dan lebih sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 1 daripada tipe 2. 

Untuk meminimalisasi resiko hipoglikemia pada pasien dengan terapi insulin maka pasien harus diberi pengertian untuk mewasapadai tanda-tanda hipoglikemia dan pemantauan glukosa darah. Gejala hipoglikemia dapat berupa:
  1. Gejala simpatik normal (takikardia, tremulousness, dan kebingungan)
  2. Gejala awal dapat berupa gejala neuroglikopenik (Kebingungan, agitasi, kehilangan kesadaran, dan atau dapat berkembang menjadi koma)
Pasien sering kali mengalami ktidaksadaran hipoglikemia, sehingga diperlukan pemantauan glukosa darah untuk mewaspadainya. 

Muntah dan peningkatan berat badan adalah salah satu reaksi merugikan lain dalam terapi insulin. 

Interaksi Obat
Tidak ada interaksi obat yang signifikan dengan insulin. Meskipun beberapa obat berikut dapat mempengaruhi kontrol glukosa dengan insulin:
  1. ACE-inhibitor menurunkan kadar glukosa darah, karena meningkatkan sensitivitas insulin
  2. Alkohol, membantu menurunkan kadar glukosa darah karena alkohol menyebabkan penurunan produksi glukosa hepatik
  3. Alfa-interferon, meningkatkan kadar glukosa darah dengan mekanisme yang tidak diketahui
  4. Diaksoside, meningkatkan kadar glukosa darah dengan menurunkan sekresi insulin dan menurunkan penggunaan glukosa perifer
  5. Diuretik, meningkatkan kadar glukosa darah dengan meningkatkan resistensi insulin
  6. Glukokortikoid, meningkatkan kadar glukosa dengan merusak/menghambat kerja insulin
  7. Asam nikotinat, meningkatkan kadar glukosa darah dengan merusak kerja insulin, dan meningkatkan resistensi insulin
  8. Kontrasepsi oral meningkatkan kadar glukosa darah dengan mekanisme yang tak diketahui
  9. Fenitoin, meningkatkan kadar glukosa darah dengan penurunan sekresi insulin
Dosis dan Cara Pemberian
Dosis insulin pada setiap pasien bersifat individual. Dalam DM tipe 1 Kebutuhan harian insulin rata-rata 0,5-0,6 unit/Kg, dengan sekitar 50% dalam bentuk insulin basal, dan sisanya disampaikan melalui makanan. Pada kondisi DM tipe 1 yang disertai penyakit akut, ketoasidosis atau keadaan resistensi insulin relatif membutuhkan dosis insulin yang lebih tinggi. Dosis insulin sangat bervariasi tergantung kondisi yang mendasari resistensi insulin dan sensitizer oral yang digunakan.

Penyimpanan
Sebelum digunakan insulin sebaiknya disimpan pada suhu dingin (36-46 derajat Fahrenheit). Tanggal kadaluarsa pada kemasan berlaku bila produk insulin tersebut belum dibuka dan disimpan pada suhu dingin. Setelah dibuka waktu kadaluarsa produk insulin bervariasi menurut jenis insulin dan mekanisme pengiriman produk tersebut. Informasi tentang waktu kadaluarsa insulin dapat dilihat pada tabel ini.

Sulfonilurea
Farmakologi
Mekanisme utama kerja sulfonilurea adalah dengan meningkatkan sekresi insulin. Sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik sulfonilurea pada sel β-pankreas. Pengikatan tersebut menutup kanal K+ tergantung adenosin trifosfat (ATP) sehingga menurnkan masuknya kalium dan depolarisasi membran. Kanal Ca2+ tergantung tegangan menyebabkan terbukanya fluks Ca2+. Peningkatan konsentrasi Ca2+ intraseluler menyebabkan translokasi sekresi insulin pada sel eksositosis. Peningkatan sekresi insulin dari pankreas bergerak melalui vena portal dan menekan produksi glukosa hepatik.

 Klasifikasi
Sulfonilurea diklasifikasikan dalam generasi pertama dan kedua. Klasifikasi ini didasarkan pada perbedaan potensi relatif, perbedaan potensi efek samping, dan perbedaan dalam kemampuannya mengikat protein serum (resiko pengikatan protein dan interaksi perpindahan obat).

  1. Sulfonilurea generasi 1: Asetoheksamide, klorpropamide, tolazamide, dan tolbutamide
  2. Sulfonilurea generasi 2: glimepirid, glipizid dan gliburid.
Farmakokinetika
Semua sulfonilurea dimetabolisme dihati. Beberepa metabolit bersifat aktif, dan selebihnya nonaktif. Sitokrom P450 (CYP450)2C9 memetabolismekan sebagian besar sulfonilurea. Agen sulfonilurea yang menghasilkan metabolit aktif memerlukan penyesuaian dosis jika digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Waktu paruh sulfonilurea berkorelasi langsung dengan resiko hipoglikemia. Klorpropamide dan gliburid berpotensi lebih besar menyebabkan terjadinya hipoglikemia. Durasi kerja yang panjang dari klorpropamide beresiko terjadinya penimbunan dan mengakibatkan hipoglikemia berkepanjangan pada pasien lanjut usia dan atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Pasien DM yang beresiko tinggi mengalami hipoglikemia (pasien lanjut usia, dan pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan atau hati) dapat memulai terapi sulfonilurea dengan dosis terendah dan memiliki waktu paruh pendek. 

Khasiat
Jika diberikan pada dosis ekuipotensial, semua sulfonilurea memiliki efek penurunan kadar glukosa darah yang sama. Rata-rata HbA1c akan berada pada rentang 1,5-2% dan glukosa puasa turun sekitar 60-70 mg/dL, sehingga sebagian besar pasien tidak akan mencapai kadar glukosa normal jika hanya menggunakan terapi tunggal sulfonilurea. Pasien dapat mengalami kegagalan terapi dengan sulfonilurea. Pasien yang gagal dengan terapi sulfonilurea ini dapat dikelompokkan sebagai berikut:
  1. Kelompok pasien yang memiliki tingkat C-peptida rendah dengan level glukosa puasa (fasting plasma glucose (FPG)) yang tinggi (lebih dari 250 mg/dL). Kelompok pasien ini umumnya hanya sedikit mengalami penurunan FPG (kurang dari 30 mg/dL)  yang normal saat dimulainya terapi dengan sulfonilurea dan memiliki level toksisitas glukosa yang signifikan atau merupakan DM tipe 1 yang lambat berkembang.
  2. Kelompok pasien yang saat dimulainya terapi sulfonilurea mengalami penurunan kadar glukosa darah lebih dari 30 mg/dL namun belum dapat mencapai konsentrasi normalnya. Sekitar 75% pasien yang gagal terapi sulfonilurea masuk dalam kelompok ini. 
Komplikasi Mikrovaskular
Sulfonilurea terbukti menurunkan resiko komplikasi mikrovaskular pada penderita DM tipe 2.

Komplikasi Makrovaskular
Studi menunjukan bahwa tidak penambahan manfaat maupun resiko yang membahayakan akibat penggunaan sulfonilurea lebih dari 10 tahun pada penderita DM tipe 2. Pasien D tipe 2 yang menerima terapi tolbutamid lebih beresiko mengalami penyakit arteri koroner dibandingkan dengan kelompok pasien yang diterapi insulin atau pun plasebo. 

Efek Merugikan
Efek samping yang paling umum dari sulfonilurea adalah hipoglikemia. FPG adalah prediktor utama dalam menilai kemungkinan terjadinya hipoglikemia. Rendahnya FPG berpotensi besar terjadinya hipoglikemia. Selain itu pasien DM dengan terapi sulfonilurea yang melewatkan satu waktu makan, berolahraga terllau berat, atau mengalami penurunan berat badan juga berpotensi mengalami hipoglikemia.

Hiponatremia (kadar natrium serum <129 mEq/mL) dapat terjadi pada terapi dengan tolbutamid dan klorpropamid. Hiponatremia terjadi melalui mekanisme peningkatan hormon antidiuretik. Resiko hiponatremia lebih tinggi pada pasien lanjut usia (>60 tahun), pasien perempuan dan penggunaan bersama diuretik tiazid.

Kenaikan berat badan juga dapat terjadi sebagai efek samping terapi sulfonilurea. Karena pasien yang tidak lagi hiperglikemia akan menyimpan kelebihan kalorinya. Efek samping lain yang kurang umum adalah ruam, anemia hemolitik, gangguan pencernaan, dan kolstasis.

Interaksi Obat
Sulfonilurea generasi pertama yang membentuk ikatan dengan protein ionik lebih mungkin berinteraksi dibandingkan dengan sulfonilurea generasi dua yang mengikat protein nonionik. Sebagian besar interaksi obat ini terjadi melalui metabolisme hepatik. Obat-obat yang menginduksi atau pun menghambat kerja enzim CYP450 2C9 harus dipantau jika digunakan bersama sulfonilurea. 

Interaksi sulfonilurea diantaranya:
  1. Melalui penggantian ikatan protein plasma: warfarin, salisilat, fenilbutazon, sulfonamida
  2. Mengubah metabolisme hepatik (mempengaruhi kerja enzim CYP450 2C9): kloramfenikol, penghambat monoamin oksidase, simetidin, rifampin
  3. Merubah ekskresi ginjal: allopurinol, probenesid
Dosis dan Cara Pemberian
Dosis terapi sulfonilurea dapat dilihat pada tabel ini. Dosis sebaiknya diturunkan pada pasien usia lanjut atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan atau hati. Dosis harus dititrasi setiap 1-2 minggu (menggunakan interval waktu yang lebih lama pada klorpropamid) untuk mencapai kadar glukosa darah yang normal. Hal itu akan memungkinkan sekresi insulin secara cepat sebagai respon terapi sulfonilurea. Dosis maksimal glipizid adalah 40 mg/hari, dengan dosis maksimal efektif sekitar 10-15 mg/hari. Dosis maksimal efektif sulfonilurea umumnya sekitar 60-75% dari dosis maksimumnya.

Sekretagog Insulin Kerja Pendek
Farmakologi
Sisi pengikatan nateglinide dan refaglinide berdekatan dengan sisi pengikatan sulfonilurea, natelinide dan rafegilinide bekerja dengan merangsang sekresi insulin pada sel β-pankreas, seperti halnya sulfonilurea. Refaglinide yang merupakan turunan asam benzoat maupun nateglinide yang merupakan derivat asam amino fenilalanin kedua memerlukan kehadiran glukosa untuk dapat merangsang sekresi insulin. Kelompok obat ini menekan kadar glukosa hingga kadar normal, stimulasi insulin pun akan segera berkurang setelah kadar glukosa darah normal. 

Farmakokinetika
Refaglinide dan refaglinide keduanya adalah sekretagog insulin yang bekerja dan diserap secara cepat (sekitar 0,5-1 jam) dan memiliki waktu pasruh yang singkat (1-1,5 jam).Nateglinide sangat terikat pada protein plasma terutama albumin dan asam a1-glikoprotein. Nateglinide sebagian besar dimetabolisme oleh enzim CYP450 2C9 (70%) dan CYP3A4 membentuk metabolit yang kurang aktif. Konjugasi glukoronat memungkinkan eliminasi yang cepat melalui ginjal. Refaglinide terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 membentuk metabolit aktif yang diekskresikan melalui empedu.

Khasiat
Dalam monoterapi, nateglinide dan refaglinide mampu menurunkan kadar glukosa dan HbA1c posprandial. Refaglinide 3x4 mg mampu menurunkan kadar HbA1c sebesar 1%, dan nateglinide 3x120 mg menurunkan HbA1c hingga 0,8%

Efek Merugikan
Efek merugikan yang paling umum dari agen ini adalah hipoglikemia, namun resiko hipoglikemianya masih lebih rendah bila dibandingkan sulfonilurea.

Interaksi Obat
Berinteraksi dengan obat-obat yang menginduksi atau menghambat enzim CYP3A4.

Dosis dan Cara Pemberian
Rafeglinide dan nateglinide sebaiknya diberikan saat makan (hingga 30 menit sebelum makan). Dosis efektif refaglinide adalah 2 mg saat makan atau 1 mg sebelum makan. Sedangkan dosis nateglinide adalah 120 mg sebelum makan dan tidak perlu dititrasi.

Biguanide
Farmakologi
Metformin adalah satu-satunya biguanide yang tersedia di Amerika Serikat. Metformin bekerja dengan meningkatkan sensitivitas insulin baik pada jaringan hati maupun perifer. Peningkatan sensitivitas insulin ini memungkinkan peningkatan penyerapan glukosa oleh jaringan. Mekanisme real dari metformin dalam meningkatkan sensitivitas insulin ini memang belum diketahui secara pasti. Namun telah diketahui bahwa aktivasi protein kinase oleh adenosin-5-monofosfat yang teraktivasi, peningkatan aktivitas tirosin kinase, dan tranforter glukosa memainkan peranan penting dalam mekanisme metformin ini. Metformin memberikan efek tidak langsung pada sel β-pankreas.

 Farmakokinetika
Metformin oral memiliki ketersediaan hayati sekitar 50-60%, memiliki kelarutan dalam lipid yang rendah, dan volume distribusi mendekati cairan tubuh. Metformin tidak dimetabolisme dan mengikat protein plasma. Metformin diekskresikan melalui sekresi tubular dan filtrasi glomerolus diginjal. Waktu paruh rata-rata 6 jam, namun secara farmakodinamik metformin memberikan efek antihiperglikemik hingga lebih dari 24 jam.

 Khasiat
Metformin secara konsisten menurunkan level HbA1c sekitar 1,5-2,0% dan menurunkan level glukosa puasa hingga 60-80 mg/dL. Metformin juga memiliki kemampuan menurunkan kadar glukosa puasa yang sangat tinggi (>300 mg/dL). Metformin juga memiliki efek positif pada beberapa sindrome resistensi insulin. Metformin mampu menurunkan kadar trigliserida dan LDL-C sekitar 8% dan 15%, serta meningkatkan kadar HDL-C (2%). Metformin juga mengurangi tingkat plasminogen sehingga menyebabkan sedikit penurunan berat badan (2-3 kg).

 Komplikasi Mikrovaskular
Memiliki kemampuan menurunkan resiko komplikasi mikrovaskular seperti halnya sulfonilurea.

 Komplikasi Makrovaskular
Metformin menurunkan resiko komplikasi makrovaskular pada pasien DM dengan obesitas. Secara signifikan mengurangi resiko stroke dan infark miokard. Metformin harus dimasukan dalam terapi pilihan pertama pasien DM tipe 2, kecuali jika kontraindikasi.

 Efek Merugikan
Metformin menyebabkan efek samping pada saluran gastrointestinal seperti ketidaknyamanan perut, sakit perut dan diare, disamping anoreksia dan perasaan penuh pada perut. Efek samping ini umumnya bersifat ringan dan dapat diminimalisir dengan cara titrasi lambat, dan konsumsi obat tepat setelah makan.

 Efek samping lain yang mungkin terjadi namun jarang adalah asidosis laktat. 

 Interaksi Obat
Simetidin dan metformin bersaing dalam hal ekskresi melalui ekskresi tubular sehingga berpotensi meningkatkan deposit metformin, dan kemungkinan berimplikasi pada terjadinya asidosis laktat. Metformin juga berinteraksi dengan prokainamid, digoksin, kuinidin, trimetoprim dan vankomisin.

 Dosis dan Cara Pemberian
Metformin lepas cepat 2x500 mg segera setelah makan untuk meminimalisir efek samping gastrointestinal. Dosis tersebut dapat ditingkatkan 500 mg perminggu hingga diperoleh kadar glukosa normal atau hingga 2000 mg perhari. 

 Dosis harian metformin dapat dimulai dengan 850 mg, dan setelah 1-2 minggu ditingkatkan 2x850 mg hingga maksimum 3x850 mg. 

 Metformin lepas lambat dapat dimulai dengan dosis tunggal saat makan malam sebesar 500 mg kemudian dilakukan titrasi mingguan sebesar 500 mg hingga dosis harian tunggal maksimum sebesar 2000 mg. Penggunaan metformin lepas lambat dalam dosis terbagi 2-3 kali sehari dapat mengurangi resiko efek samping gastrointestinal. 

 Tiazolidindion
Farmakologi
Tiazolidindion disebut juga dengan istilah TZD atau glitazon. Pioglitazon dan rosiglitazon adalah 2 jenis obat golongan tiazolidindion yang disetujui penggunaannya oleh FDA. Tiazolidindion bekerja dengan mengikat reseptor gama-pengaktivasi proliferator peroksisom yang terdapat pada sel-sel lemak dan pembuluh darah. Tiazolidindion meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan lemak.

Farmakokinetik
Pioglitazon dan rosiglitazon diserap dengan baik dari saluran cerna dengan atau tanpa makanan. Kedua obat tersebut terikat pada protein albumin sekitar 99%. Pioglitazon terutama dimetabolisme oleh enzim CYP2C8 dan sedikit oleh CYP3A4 dan mayoritas dieliminasi melalui tinja. Sedangkan rosiglitazon terutama dimetablisme oleh CYP2C8 dan sedikit oleh CYP2C9 yang kemudian terkonjugasi dan dieliminasi melalui urin dan feses. Waktu paruh pioglitazon 3-7 jam sedangkan rosiglitazon sekitar 3-4 jam.

Inhibitor α-Glucosidase 
Farmakologi
Acarbose dan miglitol adalah 2 obat dari golongan ini. Inhibitor α-Glucosidase merupakan penghambat kompetitif yang menghambat enzim maltase, isomaltase, sukrase dan glukoamilase diusus kecil sehingga menghambat pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks. 

 Farmakokinetik
Mekanisme kerja obat ini terbatas pada sisi luminal usus. Beberapa metabolit diserap secara sistemik dan diekskresikan melalui ginjal. Sedangkan miglitol diserap secara sistemik dan diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk utuh.

 Khasiat
Obat ini mampu menurunkan kadar glukosa postprandial sebesar 40-50 mg/dL dan relatif tidak menurunkan kadar glukosa puasa. 

 Komplikasi Mikrovaskular
Obat golongan ini mampu menurunkan kadar HbA1c sehngga menurunkan resiko komplikais mikrovaskular.

Komplikasi Makrovaskular
Akarbose dapat menurunkan tingkat konversi gangguan toleransi glukosa pada penderita DM serta mengurangi resiko penyakit kardiovaskular.

Efek Merugikan
Efek samping paling umum adalah efek pada saluran pencernaan seperti perut kembung, nyeri abdomen dan diare. Efek tersebut menyebabkan keterbatasan penggunaan obat ini.

Dosis dan Cara Pemberian
Dosis akarbose dan miglitol adalah sama. Terapi dimulai dengan dosis sangat rendah yaitu 1x25 mg saat makan, dan dititrasi secara bertahap dalam beberapa bulan hingga dosis maksimum 3x50 mg pada pasien dengan berat badan kurang dari atau sama dengan 60 kg atau 3x100 mg pada pasien dengan bobot badan lebih dari 60 kg.


Sumber AHFS


Diposting oleh
Label: